试验用药品的冷链管理研究温控问题

　　药物使用是临床试验风险管理的关键因素之一，不仅关系到临床试验的质量和结果，还关系到受试者的安全和权益。试验药物在规定温度下的运输和储存是保证试验药物质量的前提，是临床试验数据和结果真实性和可靠性的基础。根据原中国食品药品监督管理局发布的临床试验数据验证阶段报告，试验药物管理过程和记录中的问题占11.6%，在所有缺陷分类中排名第三，其中不符合《药物临床试验数据现场验证要点》第2.5.4条要求的缺陷，即试验药物/疫苗在运输和储存过程中的温度，占2.6%。在规定的储存条件下保存试验药物是保证试验药物质量、安全和稳定的基础。本文介绍了我院实验药物冷链管理的经验，希望能为药物临床试验机构的实验药物冷链策划管理提供参考。

　　一、冷链管理流程

　　1.1日常冷链管理流程

　　本机构有3名专职药师负责实验药品的管理，负责药品的入库审核、入库、留样、贮存和维护、分装、发放和回收等工作。药师每天检查相关设备运行是否正常，登录冷链管理系统网站查看前一天的温度记录。每月月底将本月体温记录导出打印，签字后将扫描件上传至公共网站，供所有临床试验项目查看存档。作为临床试验的必要文件，导出的温度记录应保存至药物批准上市后5年或临床试验终止后5年。

　　1.2超温处理流程

　　当出现超温事件时，每隔5分钟就会向药剂师的手机发送一条报警消息，直到温度恢复正常。药剂师收到短信后，需要立即前往现场检查超温原因。如因制冷系统故障导致温度过高，应立即将药品转移到合格的温度条件下，隔离存放;及时填写超温报告，并发送给合同研究机构或主办方。收到回复后会进一步处理，所有通讯记录和超温处理报告都会保留。如果是由于触摸探头或探头故障引起的误报警，应发布说明，详细描述事件，并与温度导出记录一起保存。

　　二、实验药品冷链管理的设施与设备

　　2.1空调和冰箱/冰柜

　　GCP药房是机构办公室管理的中心药房，有两个常温仓库(10 ~ 30℃)和一个阴凉仓库

　　2.2温度监控设备

　　本机构使用经过专业检测计量机构校准的、全时段覆盖的电子温度监测设备。为避免温度监控系统设备损坏造成的数据丢失，每个仓库放置两个温度探头，温度监控系统每年校准一次，以保证采集的温度数据的准确性。温度监控系统具有以下功能:(1)连续采集和记录温度。正常情况下，10 ~ 20min采集一次温度，超温情况下2 min采集一次。(2)超温报警。当温度超过预设的正常温度范围时，温度监测系统会发出超温报警，并将报警信息通过短信或微信发送到药师的手机上。(3)远程查看温度记录。登录温度监控系统网站查看当前和历史数据，并根据要求导出所有温度数据或统计数据，包括最大值、最小值、平均值和超温数据。

　　2.3应急管理设备

　　本机构冷库设计采用单冷库双制冷模式。两套制冷系统互为备用。如果任何一个系统出现故障，另一个系统将自动启动，以确保冷库的温度稳定。断电时可立即启动不间断电源，并通过逆变器切换不间断电源中储存的DC能量，持续向负载提供220 V交流电，使冷库或冰箱的制冷系统在正常供电恢复前保持正常运行。

　　三、实验药物冷链管理的3个关键环节

　　3.1入库前的准备

　　临床药物在上市前经过了大量的临床前研究和临床试验，获得了可靠的药物稳定性数据，并经国家医药产品管理局批准后上市。临床药品的储存要求可以从药品包装或说明书上获得，按要求储存即可。对于部分试验对照药品或对照药品为未在中国上市的进口药品，需明确当地药典对储存温度的规定，并按药品上市国家的具体要求执行。必要时，请申办者出具药品储存温度的说明，明确储存条件的温度范围。对于临床试验中的大部分新药，试验药物的稳定性数据并不完善，需要在药品入库前与申办方明确药品的储存温度要求。在试验期间，申办者也可以不断更新试验药物的稳定性数据，并修改试验药物的保存条件或有效期。因此，每次入库前都要查看试验方案、药品管理手册、药品试验报告，明确药品的存放条件，提前预留存放位置。

　　3.2仓储和储存

　　试验药物的运输应采用冷链物流，并配备电子温度监控设备。在接收前，药师应首先检查电子温度监控设备的温度是否符合药品的储存要求。只有在没有超温记录的情况下才能接收入库，运输过程的温度记录要及时导出、打印、存档。如果出现超温记录，应隔离药物并联系主办方进行进一步处理。冷藏(2 ~ 8℃)储存的药品应在冷藏中清点，避免暴露在常温下。冷藏药品在室温下暴露时间越长，温差越大，受试药品质量越不稳定。在试验药物储存期间，药剂师每天检查GCP药房的温度和设备运行情况。

　　3.3转运

　　是指试验药物从GCP药房储存到运输到各专业组的过程，运输过程还应满足温度要求。如果转运箱中的冰袋数量过少，或者冷冻的冰袋直接与试验药物接触，试验药物就会超温。本机构冷藏药品的运输方式有两种:第一种是泡沫保温转运箱，配合一定数量的冰箱使用。优点是成本低，温度长期稳定(约4h);缺点是保温转箱与冰箱的比例需要提前测试，预冷时间较长，需要2小时左右。第二种是主动式移动冰箱，可以外接移动电源。优点是预冷时间短，制冷温度设定在4℃，开机20 min左右可达2 ~ 8℃;缺点是温度波动大，可控性差。需要观察温度波动，计算温度达标的时间窗口。在测试过程中，可根据运输距离和时间要求选择合适的运输方式。

　　3.4样品保留

　　为保证试验药物的真实性和可追溯性，GCP规定研究者应随机抽取临床药物样品进行生物等效性试验，临床试验机构应在药物上市后至少保存样品2年。临床试验机构可以委托有资质的独立第三方保管留样，但不得返还给申请人或任何与其利益相关的第三方。由于临床试验机构冷藏面积有限，对于需要大量冷藏的试验药物留样，机构与有资质的第三方冷链运输和储存公司签订协议，经申办方同意后，将留样药物委托给第三方储存。

　　四、建议

　　4.1细化监管要求

　　我国各临床试验机构承担的试验项目数量和难度不同，临床试验药物的模式也不同，冷链管理的流程和设备也参差不齐。在2019年11月国家医药品监督管理局发布的《药物临床试验机构管理规定》中，对试验药物质量控制的基本要求仅限于“具有独立的工作场所、独立的临床试验药房和必要的设备设施”。2005年，英国皇家药物学会和临床研究所编写了《临床试验药学服务专业指南》，对试验药物的冷链管理作了明确规定:“储存区应配备经过校准的温度监测装置，记录最低和最高温度，当温度超过规定范围时，可向工作人员发出警报。每个温度监控设备必须有有效的校准证书以供参考。当储存条件超过规定范围时，药房应有书面操作规程”。我国预期药品监督管理部门重视试验药物的冷链管理，结合我国临床试验发展现状，发布试验药物管理的相关要求。

　　4.2加强人员培训

　　药品管理人员不仅要详细学习我国的法律法规和指导原则，如《药物临床试验质量控制标准》、《中国药典》、《生物利用度和生物等效性试验药物的处理和保存技术指导原则》(征求意见稿)，还要参考当地专家共识或国外指南，如《广东省临床试验药物管理共识》、《美国医院药师协会和英国皇家药学会临床试验管理指南》。认真学习临床试验方案和试验药物管理手册，同时加强对试验药物管理相关课题研究人员的培训，提高研究人员的规范意识。

　　4.3完善设备设施和信息化建设

　　GCP要求测试药物的冷链管理有真实、及时和可追溯的温度记录。试验药物的接收、入库、储存和运输需要经过校准的电子温度监控设备来采集温度，导出并保存温度记录。因此，不建议用人工记录的方式记录实验药物的储存温度。这种方法存在以下问题:(1)无法实时观察温度的变化，当温度升高超过药品所需的储存条件时，无法及时调节。它不能连续监测存储柜的温度，在夜间或非工作时间很难发现超温现象;(2)目前医院使用的制冷设备(冰箱或冷柜)的标示温度未经专业机构进行年度检定或定期校正，其准确性或可靠性不明;(3)手工记录数据可能导致主观或笔误，来源数据无法追溯，随意性大，准确性不可靠。通过设置报警温度或缩小报警温度范围，可以为超温处理预留时间。如果冷藏药品的温度为2 ~ 8℃，则将冰箱的报警温度或预警温度设置为3 ~ 7℃。一旦超出设定范围，药师收到报警提醒后可以快速处理，可以减少超温事件的发生。需要注意的是，应避免将报警温度或预警温度设置过窄，误报会对接收器造成干扰，导致瘫痪，反而忽略超温报警提醒。对于电子温度记录设备，要注意检查设备的内存和电源，使用前要仔细查看说明书，避免因温度计内存和电源不足、无法开机、导出温度时误删记录而造成数据丢失。未来将利用RFID芯片、物联网、5G技术，将实验药物、温度监测设备与实验药物管理系统、温度监测系统连接起来，实现实验药物的定位和状态跟踪，提高实验药物管理的效率和水平，为提升药物临床试验的整体质量做出贡献。

　　五、结论

　　通过查阅《药物临床试验质量管理规范》、《药物临床试验现场核查要点》、《中国药典》、《美国药典》及国内外相关文献，结合我院实验药品管理模式的特点，探索实验药品冷链管理的关键环节，实现实验药品冷链闭环管理，减少超温事件的发生，有效保障实验药品质量。

　　临床试验药物的冷链管理是临床试验质量管理的重要组成部分。临床试验机构应当加强制度建设和人员培训，配备能够满足临床试验药物管理需要的设备和设施。药品管理员在实验药品的接收、入库、运输、储存、留样、收回等关键流程形成闭环管理。药品监督管理部门也要不断细化符合我国药物临床试验发展现状的规范和指导原则，推动我国临床试验高质量发展。

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